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药物基础

新药从研发到上市需要经过哪些流程?

  发布时间:2015-5-13 9:03:12  点击数:6971  

现在已经有生物药(疫苗)和抗体药(抗体耦合小分子)这种超越了传统教科书上内容的药物上市了。下面我们以传统的小分子化合物药(比如青霉素,比如对乙酰氨基酚)为例,大致说一下药物研发从无到有到最后上市的流程。

i. 临床前研究。
1.药物靶点的确认。
这个是所有工作的开始。只有确定了靶点,后续所有的工作才有展开的依据。

2.化合物的合成。
这个阶段的工作主要负责新化合物的合成,现有化合物的结构改造和优化。

3.活性化合物的筛选
不是所有合成出来的化合物都能有理想的活性,在这个阶段需要通过生物实验手段筛选出初步有活性的化合物用作备选。这些化合物叫先导化合物(lead)。得到的活性数据可以结合化合物结构得到初步的构效关系分析。构效关系可以有效的指导后续的化合物结构优化。这一步工作主要在细胞实验层面展开。
同时也存在一个化合物对目标A靶点没有作用,却有可能对其他的B靶点C靶点有非常好的活性的情况,暂且不表。

4.返回到2进行下一步的化合物结构修饰得到活性更好的化合物。
2到4这是一个循环,直到我们得到了活性足够理想的化合物。
上面的内容也就是药物化学领域的大致工作范围了。

5.评估药物的药理作用,安全性与毒性,药物的吸收、分布、代谢和排泄情况(ADME)。
这部分的实验需要在动物层面展开。细胞实验的结果和活体动物实验的结果有时候会有很大的差异。这一步的目的是确定药物的有效性与安全性。

6.制剂的开发。
总不能弄点化合物就直接往嘴里倒吧。制剂开发是药物应用的一个重要环节。比如有的药胃肠吸收很差,就需要开发为注射剂。有的药对在胃酸里面会失去活性,就需要开发为肠溶制剂。有的化合物溶解性不好,这也可以通过制剂来部分解决这个问题。

前面这些内容都统称为临床前研究。是药物研发的最开端的内容。各个实验的步骤并不一定严格按照这个顺序展开,也没有1、2、3这样一个明显的分界线。各个步骤是一个相互包容协调的关系。

ii.临床研究。
1. 临床I期。
2.临床II期。
3.临床III期。

这部分的具体内容不怎么了解。我从百度知道上找了个回答。可以参考。
 

Ⅰ期临床试验
在新药开发过程中,将新药第一次用于人体以研究新药的性质的试验,称之为Ⅰ期临床试验.即在严格控制的条件下,给少量试验药物于少数经过谨慎选择和筛选出的健康志愿者(对肿瘤药物而言通常为肿瘤病人),然后仔细监测药物的血液浓度\排泄性质和任何有益反应或不良作用,以评价药物在人体内的性质.Ⅰ期临床试验通常要求健康志愿者住院以进行24小时的密切监护.随着对新药的安全性了解的增加,给药的剂量可逐渐提高,并可以多剂量给药.通过Ⅰ期临床试验,还可以得到一些药物最高和最低剂量的信息,以便确定将来在病人身上使用的合适剂量.可见,Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验,目的在于观测人体对新药的耐受程度和药代动力学,为制定给药方案提供依据.
Ⅱ期临床试验
通过Ⅰ期临床研究,在健康人身上得到了为达到合理的血药浓度所需要的药品的剂理的信息,即药代动力学数据.但是,通常在健康的人体上是不可能证实药品的治疗作用的.在临床研究的第二阶段即Ⅱ期临床试验,将给药于少数病人志愿者,然后重新评价药物的药代动力学和排泄情况.这是因为药物在患病状态的人体内的作用方式常常是不同的,对那些影响肠、胃、肝、和肾的药物尤其如此。以一个新的治疗关节炎的止通药的开发为例。Ⅱ期临床研究将确定该药缓解关节炎病人的疼通效果如何,还要确定在不同剂量时不良反应的发生率的高低,以确定疼痛得到充分缓解但不良反应最小的剂量。可以说,Ⅱ期临床试验是对治疗作用的初步评价阶段。Ⅱ期临床试验一般通过随机盲法对照试验(根据具体目的也可以采取其他设计形式),对新药的有效性和安全性作出初步评价,并为设计Ⅲ期临床试验和确定给药剂量方案提供依据。
Ⅲ期临床试验
在Ⅰ,Ⅱ期临床研究的基础上,将试验药物用于更大范围的病人志愿者身上,进行扩大的多中心临床试验,进一步评价药物的有效性和耐受性(或安全性),称之为Ⅲ期临床试验。Ⅲ期临床试验可以说是治疗作用的确证阶段,也是为药品注册申请获得批准提供依据的关键阶段,该期试验一般为具有足够样本量的随机化盲法对照试验。临床试验将对试验药物和安慰剂(不含活性物质)或已上市药品的有关参数进行比较。试验结果应当具有可重复性。可以说,该阶段是临床研究项目的最繁忙和任务最集中的部分。除了对成年病人研究外,还要特别研究药物对老年病人,有时还要包括儿童的安全性。一般来讲,老年病人和危重病人所要求的剂量要低一些,因为他们的身体不能有产地清除药物,使得他们对不良反应的耐受性更差,所以应当进行特别的研究来确定剂量。而儿童人群具有突变敏感性、迟发毒性和不同的药物代谢动力学性质等特点,因此在决定药物应用于儿童人群时,权衡疗效和药物不良反应应当是一个需要特别关注的问题。在国外,儿童参加的临床试验一般放在成人试验的Ⅲ期临床后才开始。如果一种疾病主要发生在儿童,并且很严重又没有其他治疗方法,美国食品与药品管理局允许Ⅰ期临床试验真接从儿童开始,即在不存在成人数据参照的情况下,允许从儿童开始药理评价。我国对此尚无明确规定。


上述任何一步反馈得到的结果不好,都有可能让一个候选药物胎死腹中。最悲惨的结果可能是这个项目就直接被取消了。

能够通过全部3期临床评价而上市的新药越来越少,部分原因是开发出比市场上现有药物综合评价更好的新药越来越难。比如去年FDA就批准了35种新药
而一个药物从源头研发到3期临床是一个耗资巨大的过程。我记得本科教科书上的数据是平均下来一个新药要花费好几亿美金。福布斯的一篇报道的数据是:
正是因为药物研发的耗资巨大,大公司花不起那么多钱同时展开多个项目研究,小公司又没有那么多的财力那完成药物研发的全部流程。现在的药物研发的一个趋势是,小公司反而能够更好的找准市场上的空缺,开发出在临床前研究阶段具有良好表现的候选药物。这时大公司通过并购小公司或者购买专利(或者使用权),将这个项目买过来继续开发。如果是购买专利的情况,则会根据这个项目最后能够进展到哪个阶段,完成后相应得再支付给小公司一笔“奖金”,叫做milestone。

药物研发是一个高投入高风险同时伴随高回报的行业。一旦药物成功上市,那么回报也是惊人的。业界有个词叫“重磅炸弹”,指的是年销售10亿美元以上的药物。一个极端的例子是辉瑞已经过了专利保护的降血脂药物立普妥(Lipitor),2010年的全球销售额是101.33亿美元。

iii. 药物批准上市。
如果能够走到这一步,那么暂时可以说是大功告成了。从最开始的备选化合物走到这一步的药物寥寥无几。但是批准上市了并不代表这个药物就高枕无忧了。因为还有后面一步。

iv. IV期临床研究。
药物上市后监测。主要关注药物在大范围人群应用后的疗效和不良反应监测。药物使用知道(其实就是说明书的增补)需要根据这一阶段的结果来相应修订。
这一阶段还会涉及到的一些内容有,药物配伍使用的研究,药物使用禁忌(比如有些药物上市就发现服药期间服用西柚会影响药物的代谢)。
如果批准上市的药物在这一阶段被发现之前研究中没有发现的严重不良反应,比如显著增加服药人群心血管疾病发生率之类的,药物还会被监管部门强制要求下架。有的药物甚至才上市一年,由于4期临床评价不好而被迫下架。